cironline (cironline) wrote,
cironline
cironline

Categories:

Исследование кариотипа: инверсии

Итак, дорогие друзья, после затянувшегося перерыва возобновляем наш разговор о хромосомных перестройках. Но для понимания темы вам сегодня придется подключить свое пространственное воображение, так как речь пойдет об инверсиях. В помощь вам я, как всегда, буду использовать картинки-схемы и фото хромосом.
Сам термин происходит от латинского inversio , что означает переворачивание, перестановка. Применительно к хромосомам под термином «инверсия» понимают поворот участка хромосомы на 180*. Инверсии относятся к сбалансированным перестройкам и бывают двух типов:

  1. Перицентрические- с вовлечением центромеры

  2. Парацентрические- центромера не затронута, событие произошло в пределах одного плеча.

Как это выглядит? Вот пример перицентрической инверсии хромосомы 11. (Здесь и далее: зеленой стрелкой указано нормальное положение бэнда, красной-изменение в результате инверсии).
b24c52d4ab1166959a94c37ff907a97d.jpg    
Как вы легко можете убедиться, инверсия с вовлечением центромеры кардинальным образом меняет облик хромосомы: как соотношение длин короткого и длинного плеча (центромерный индекс) так и окраску. Поэтому перицентрические инверсии не представляют труда для диагностики. Исключениями являются только небольшие инверсии прицентромерных районов, как, например, вот эта:
21be08f55a721c61c05e1219a7ccdeff.jpg
Или вот эта
23d1f63e6b61d655c856ce4575b6e9f7.jpg
Вы удивитесь, но на обеих картинках размер вовлеченного в перестройку участка примерно одинаков. Однако, размеры самих хромосом разные. Поэтому, чем меньше хромосома-тем заметнее изменяется ее центромерный индекс и тем легче обнаружить на ней даже маленькую перицентрическую инверсию.
Глядя на такие красивые, яркие и заметные преображения хромосом, вы можете подумать, что обнаружить инверсию легко. Сейчас я докажу вам, что это не совсем и не всегда так.
Итак, встречайте: страшный сон цитогенетика-парацентрические инверсии.
e043de07f92751b784efb56917fa79df.jpg9542b68f5e83bbd9e53009948cce6e5f.jpg
Перед вами варианты парацентрических инверсий хромосом 4 и 5. Как вы можете убедиться, все, что изменилось-это окраска. Я не зря выбрала для демонстрации именно эти хромосомы. Если взглянуть на кариограмму (см. предыдущие посты), то можно увидеть, что хромосомы группы В (4 и 5) достаточно крупные, более того, они имеют самый высокий центромерный индекс, т.е. очень маленькое р-плечо и очень длинное q-плечо. Таким образом, если инверсия затрагивает протяженный участок длинного плеча, она хорошо видна только при условии, что есть хорошая окраска. А сейчас я вам продемонстрирую, как это может выглядеть на хромосомах меньшего размера
60eb71b9cb84ec62ab1636874b6113a8.jpg
Легко заметить, здесь изменение рисунка не так явно бросается в глаза, здесь нужно изрядно попотеть, что бы понять, что произошло. И это при том, что вовлеченный в инверсию участок очень большой, занимает примерно 1/3 от длины всей хромосомы. Не удивительно, что более мелкие парацентрические инверсии могут быть пропущены, не увидены, особенно если окраска вовлеченного участка приблизительно симметрична. В некоторых случаях для обнаружения инверсий дополнительно применяют молекулярно-цитогенетические методики (локусспецифичный FISH или спектральное кариотипирование (SKY)-об этом я буду рассказывать в следующих постах).
Для понимания важности обнаружения инверсий необходимо знать, к каким же последствиям они приводят. Инверсии относятся к сбалансированным перестройкам, то есть к таким, в результате которых не происходит потери генетического материала. Чаще всего носители инверсий не подозревают о них, не имеют каких-либо фенотипических особенностей или пороков развития.
Поэтому, так же как и носители сбалансированных транслокаций, носители инверсий обнаруживаются при обследовании супружеских пар, имеющих проблемы репродуктивной сферы, потому что:
-Как пери-так и парацентрические инверсии нарушают взаимодействие хромосом (кроссинговер, от crossing - over) в процессе деления клетки и приводят к появлению несбалансированных гамет, что, в свою очередь ведет к появлению несбалансированных эмбрионов, зачастую неспособных к развитию. Проявляться это может как
1) ранние репродуктивные потери: замершие беременности на очень ранних (до 5 недель) и ранних (до 12 недель) сроках
или
2) рождение ребенка с МВПР
Для лучшего понимания этих утверждений взгляните на картинку ниже:
a73185a5b8a652854ee09b304c45d8fe.jpg
Это очень протяженная (>90%) перицентрическая инверсия хромосомы 11 была выявлена у взрослой женщины без фенотипических особенностей после того, как у ее новорожденного ребенка была обнаружена вот такая необычная хромосома 11
daa0a041bdbf91ffe19053652c5112ab.jpg
Первоначально заключение цитогенетика предполагало терминальную делецию длинного плеча хромосомы 11. Но, как я вам не устаю повторять, какую бы перестройку мы не нашли, ОБЯЗАТЕЛЬНО смотрим родителей. И, в этот раз, наличие маминой инверсии подсказало нам правильный диагноз для ребенка. Итак, это не просто делеция, это рекомбинантная хромосома, возникшая в результате обмена генетическим материалом между гомологами в процессе мейоза. В данном конкретном случае это важно, потому что помогает понять, что тяжесть состояния ребенка обусловлена сочетанием проявлений как от потери генетического материала (del(11)(q24.1qter))так и от избытка (dup(11)(p15.5)).
Здесь очень важно отметить, что при перицентрических инверсиях у родителей, риск передачи рекомбинантных хромосом своим детям тем выше, чем протяжённее инверсия. Для инверсий, протяженностью >50% длины всей хромосомы риск расценивается как очень высокий. При протяженности от 30 до 50% риск расценивается как низкий. И при протяженности инверсии <30% рекомбинантные хромосомы не возникают. Некоторые малые перицентрические инверсии достаточно часто встречаются в популяции и, по рекомендациям Европейского общества цитогенетиков, которые прописаны в номенклатуре ISCN 2013, расцениваются как гетероморфизмы, т е варианты внутривидового разнообразия. Это как раз те, что представлены на рис.2 и 3.
Парацентрические инверсии часто приводят к появлению ацентрических или дицентрических рекомбинантных хромосом, которые неспособны стабильно проходить митоз. Поэтому такие эмбрионы не развиваются. Так что для носителей парацентрических инверсий риск родить ребенка с МВПР очень низок, зато возрастает (относительно общепопуляционного) риск репродуктивных потерь.
Здесь я хочу подчеркнуть очень важный момент: носители инверсий МОГУТ родить здорового ребенка как без каких-либо хромосомных перестроек, так и с родительской инверсией, которая никак не отразится на здоровье. Так что не падайте духом.
И, в завершении этой темы, немного коснусь инверсий в половых хромосомах.
Инверсии Y-хромосомы мы рассматривали в прошлом посте, поэтому повторю только резюме:
Если в результате инверсии поврежден локус AZF, то могут возникнуть проблемы со сперматогенезом и, соответственно, с наступлением беременности у партнерши. Если беременность наступает, то все дочери такого отца будут иметь нормальную Х-хромосому как от отца, так и от матери. А все сыновья унаследуют инвертированную Y-хромосому. Конечно, очень редко бывают и более сложные случаи, но общий принцип выглядит именно так.
Что касается Х-хромосомы, то здесь дело обстоит немного сложнее. Риск возникновения рекомбинации от инвертированной Х-хромосомы подчиняется общему принципу: чем протяженнее инверсия-тем выше вероятность рекомбинации.
Что касается наследования: если носитель инверсии Х-хромосомы-женщина, то возможно рождение как здоровых сыновей/дочерей, здоровых носителей такой же инверсии обоего пола, так и гетерозиготных дочерей с различным вариантами рекомбинантных Х-хромосом. Рождение мальчика с рекомбинантной Х-хромосомой возможно с очень низкой вероятностью, только если возникший дисбаланс касается псевдоаутосомальных областей.
Если носитель инверсии Х-хромосомы-мужчина (вот, кстати, картинка такого события)
9bf2b2c2827f5b16c92ffc561eb577c8.jpg
То все его сыновья будут иметь Х-хромосому мамы (обозначим ее, как норму) и от папы нормальную Y-хромосому, т. е. нормальный набор половых хромосом XY
Все дочери такого отца будут гетерозиготы по инверсии Х-хромосомы и их набор половых хромосом будет ХinvX
Как всегда повторяю, что все вышесказанное-лишь очень обобщенный и упрощенный вариант. Индивидуальные прогнозы и риски рассчитывает клинический генетик на консультации. Жду ваших вопросов и в следующий раз постараюсь рассказать не менее интересные вещи.
Tags: генетика, кариотип, кариотипирование, хромосомные аномалии, хромосомы, цитогенетика
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments