cironline

Categories:

Сердечно-сосудистые нарушения у детей, зачатых с помощью репродуктивных технологий

Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между патологическими событиями во время развития плода и будущими рисками осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Для описания этого явления был использован термин «эмбриональное программирование сердечно-сосудистых заболеваний».
Материал для ЦИР подготовлен Курганниковым А.С.

Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) растет экспоненциально, и 2-5% детей теперь рождаются с помощью этих методов. Новые данные свидетельствуют о том, что ВРТ представляет собой новый важный пример программирования плода.

Вспомогательная репродуктивная технология может модифицировать сердечно-сосудистый фенотип двумя способами: ВРТ включает манипуляции с ранним эмбрионом, который чрезвычайно чувствителен к изменениям окружающей среды. В соответствии с этой проблемой, ВРТ изменяет сосудистую и сердечную функции у детей. Как показывают исследования на мышах, в результате субоптимальных условий культивирования, происходят эпигенетические изменения, влияющие на сердечно-сосудистый фенотип.

Учитывая молодой возраст популяции ВРТ, потребуется еще 20-30 лет, прежде чем будут доступны данные о сердечно-сосудистых исходах. Однако уже очевидно, что ВРТ выступает как важный сердечно-сосудистый фактор риска. Это понимание требует от нас пересмотра представлений о долгосрочной безопасности ВРТ и участия в обсуждении его будущего.
Существует настоятельная необходимость лучше понять механизмы, лежащие в основе ВРТ-индуцированного изменения сердечно-сосудистого фенотипа, улучшить процедуру и ее долгосрочную безопасность, и, ожидая этой цели, не отказываться от основополагающего принципа медицины - не причинять вреда (будущим детям), и использовать ВРТ ограниченно.

Гипотеза фетального программирования

Основываясь на эпидемиологических исследованиях, показывающих связь между неблагоприятными событиями на ранней стадии жизни и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем, профессор клинической эпидемиологии Дэвид Баркер (David Barker) выдвинул гипотезу «фетального программирования сердечно-сосудистых заболеваний».

Эти ранние эпидемиологические исследования были сосредоточены на клинических тяжелых сердечно-сосудистых исходах. Прогресс в обнаружении ранних сердечно-сосудистых изменений (которые, как известно, увеличивают риски сердечно-сосудистых осложнений с возрастом) открыл возможность поиска таких изменений в популяции молодых, внешне здоровых людей, и профилактических вмешательств для предотвращения преждевременной кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Этот сдвиг фокуса иллюстрируется исследованиями среди потомства матерей, страдающих преэклампсией, которое находится в группе высокого риска по развитию инсульта в дальнейшем в жизни, и при котором изменения системного и легочного кровообращения обнаруживаются уже в детстве.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), которые первоначально были разработаны для лечения женщин с трубным фактором бесплодия, в последние десятилетия применяются всё чаще по постоянно расширяющемуся списку других состояний, что привело к экспоненциальному росту числа детей, рожденных с помощью этой процедуры, до 2-5% в развитых странах.

На основе новых данных, показывающих, что ранний эмбрион особенно чувствителен к изменениям окружающей среды, мы предположили, что ВРТ изменяет сердечно-сосудистую функцию у потомства. В данной статье мы суммируем свидетельства того, как эпигенетические изменения эмбрионов и плодов при использовании ВРТ могут определять будущий риск сердечно-сосудистых осложнений у животных и людей.

Сердечно-сосудистые (СС) изменения у людей, вызванные вспомогательными репродуктивными технологиями

Преждевременный атеросклероз

Имеются многочисленные свидетельства того, что у групп населения, подвергающихся риску преждевременной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, субклинический атеросклероз обнаруживается уже в детстве. Несколько неинвазивных методов диагностики позволяют своевременно выявить ранние, субклинические сосудистые изменения в популяциях с повышенным сердечно-сосудистым рискоми прогнозировать исходы.
Используя такие методы, недавние исследования показывают, что видимо здоровые дети, зачатые с помощью ВРТ,  демонстрируют генерализованную эндотелиальную дисфункцию, повышенную жёсткость и морфологические изменения сосудов в системном кровообращении.

Вспомогательная репродуктивная технология изменяет системную и легочную сосудистую функцию. Имеются данные о том, что системная сосудистая дисфункция переходит в увеличение артериального давления и способствует резистентности к инсулину, тогда как дисфункция легочных сосудов предрасполагает к гипоксической легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка. IMT, толщина комплекса интима-медиа; PWV, скорость пульсовой волны; FMD, поточно-опосредованная вазодилатация; ЛГ, легочная гипертензия; ПЖ, правый желудочек.)

Системная эндотелиальная дисфункция представляет собой первый шаг в развитии атеросклероза и может быть исследована путём оценки увеличения диаметра плечевой артерии, вызванного реактивной гиперемией (поточно-опосредованная вазодилатация). Поточно-опосредованная вазодилатация плечевой артерии примерно на 25% меньше в группе ВРТ, чем в контрольной группе детей.

Эндотелиальная дисфункция у детей в группе ВРТ не ограничивается системным кровообращением, поскольку проживание в высокогорной местности  индуцирует чрезмерную гипоксическую легочную гипертензию в этой популяции. Более того, существует корреляция между системной и легочной эндотелиальной дисфункцией, что указывает на то, что эндотелиальная дисфункция является очень характерной находкой в популяции ВРТ.

Повышение жёсткости сосудистой стенки также имеет место во время раннего развития атеросклероза и может быть использовано для прогнозирования будущего сердечно-сосудистого риска у детей. Скорость каротидно-феморальной пульсовой волны, характеризующая жёсткость артериальной стенки, значительно быстрее у детей в группе ВРТ, чем в контрольной группе. Наконец, преждевременный атеросклероз у детей связан со структурными изменениями сосудистой стенки, которые могут быть оценены с помощью ультразвукового измерения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ИМТ).
Каротидный комплекс ИМT значительно увеличен у детей в группе ВРT.

Структурные изменения сосудистой сети у детей ВРT развиваются очень рано, учитывая имеющиеся сообщения об увеличении аортального комплекса ИMT, уже внутриутробно.  Таким образом, эти данные демонстрируют сосудистые изменения, которые предполагают преждевременное старение сосудов у видимо здоровых детей.

Артериальная гипертензия

Ожидается, что увеличение артериального давления будет одним из первых клинических последствий ВРТ-индуцированной сосудистой дисфункции. В подтверждение этих ожиданий, магистр наук Целен (Manon Ceelen) с коллегами сообщили предварительные данные результатов  24-часовых амбулаторных измерений артериального давления, показавших, что у детей ВРТ дисфункция сосудов связана с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением по сравнению с контрольной группой. Эти различия в артериальном давлении между ВРТ детьми  и зачатыми естественным путём являются клинически важными, поскольку детское кровяное давление оказывает влияние на всю дальнейшую жизнь.

Легочная гипертензия

Легочная сосудистая дисфункция предрасполагает детей ВРТ к излишнему повышению давления в легочной артерии в высокогорной местности. Это говорит о том, что ВРТ люди, живущие на большой высоте или страдающие от болезней, связанных с хронической гипоксией, могут быть предрасположены к легочной гипертензии.
Кроме того, гипоксическая легочная гипертензия является фактором риска возникновения отёка легких, и это необходимо принимать во внимание при консультировании таких пациентов.

Сердечная дисфункция и внутриутробное ремоделирование, сохраняющиеся  в подростковом возрасте

Имеются данные о фетальном программировании сердечной функции у людей, о чем свидетельствуют реконструированные, со сниженной эффективностью работы сердца у детей с задержкой роста плода в анамнезе. В соответствии с этой концепцией, имеются сообщения о сердечном ремоделировании и дисфункции в ВРТ популяции по сравнению с плодами контрольной группы. Эти изменения сохранялись у 6-месячных младенцев и преобладали в правой половине сердца.

Недавнее наблюдение дисфункции правого желудочка в стрессовых условиях высокогорной местности у подростков ВРТ, рождённых доношенными с нормальным весом, позволяет предположить, что сердечные изменения сохраняются и во взрослой жизни. Эти результаты
предполагают, что помимо вызывания преждевременного сосудистого старения, приводящего к повышенному артериальному давлению, ВРТ также изменяет сердечную функцию.

Резистентность к инсулину

Инсулин стимулирует кровообращение и доставку веществ в скелетные мышцы с помощью эндотелий-зависимого механизма. Нарушенная NO (оксид азота)-зависимая инсулиновая стимуляция кровотока и доставки веществ в ткань скелетных мышц приводит к инсулиновой резистентности у экспериментальных животных и людей.

В соответствии с этой концепцией, недавнее исследование продемонстрировало резистентность к инсулину у молодых взрослых, зачатых с помощью ВРT. Эти данные свидетельствуют о том, что сосудистая дисфункция, вызванная ВРТ, не только повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, но может также способствовать развитию диабета в более позднем возрасте.

Часто забываемая проблема при обсуждении последствий ВРТ на сердечно-сосудистый риск позднее в жизни, заключается в том, что это не только вызывает сердечно-сосудистую дисфункции как таковую, но также значительно повышает распространенность патологических процессов во время жизни плода, которые заметно увеличивают риски сердечно-сосудистых заболеваний у людей, зачатых естественным образом.

Два примера служат для иллюстрации этой проблемы.
Во-первых, ВРТ увеличивает риск развития преэклампсии у матери. Преэклампсия, как известно, индуцирует генерализованную сосудистую дисфункцию и гипоксическую легочную гипертензию у потомства, зачатого естественным путём. Данные изменения обнаруживаются уже в детстве и, как известно, более чем в 2 раза повышают риск развития инсульта на протяжении жизни.

Во-вторых, ВРТ заметно увеличивает риск преждевременных родов. У молодых взрослых , зачатых естественным путём, родившихся досрочно, масса левого желудочка повышена, что является независимым предиктором СС заболеваемости и смертности. Представляется возможным, что перинатальные вмешательства, используемые для увеличения перинатальной выживаемости среди недоношенных, могут способствовать развитию некоторых обсуждаемых сердечно-сосудистых изменений.

Например, антенатальное назначение глюкокортикоидов для предотвращения респираторного дистресса плода и внутривенные липидные инфузии, используемые для питания недоношенных детей, предположительно повышают жёсткость стенки аорты и приводят к сердечной дисфункции, наблюдаемой у молодых взрослых в этой популяции.

Наконец, следует отметить, что во многих местах всё ещё существует практика подсадки более одного эмбриона с целью увеличить успешность ВРТ. Эта практика приводит к заметному увеличению числа многоплодных беременностей, которые связаны с дальнейшим увеличением риска преэклампсии, преждевременных родов и задержки роста плода по сравнению с одноплодными беременностями.

Интересно, что перенос одного эмбриона с длительным культивированием (другая процедура, используемая для увеличения успеха ВРТ) также увеличивает риск преждевременных родов.

В совокупности эти данные показывают, что даже если ВРТ сама по себе не вызовет каких-либо сердечно-сосудистых изменений, увеличивая распространенность патологических состояний во время внутриутробной жизни плода (которые, как известно, повышают риски СС осложнений) в дальнейшем ожидается значительное увеличение СС заболеваемости и смертности у потомства.

Механизмы, лежащие в основе ВРТ-индуцированной сердечно-сосудистой (СС) дисфункции

Информация получена из опытов на мышах. Преждевременное сосудистое старение, артериальная гипертензия, резистентность к инсулину и сокращение продолжительности жизни у мышей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

В соответствии с данными, полученными у людей, у мышей также происходит нарушение эндотелий-зависимой дилатации брыжеечной артерии, повышается жесткость сосудистой стенки сонной артерии и повышается артериальное давление. Кроме того, у ВРТ мышей выявлена резистентность к инсулину. Эти данные у нормальных мышей дополнительно демонстрируют потенциал ВРТ для изменения СС и метаболического фенотипа и укрепляют концепцию того, что эти проблемы относятся к ВРТ как таковой.

Более того, и это имеет потенциальную важность для долгосрочных исходов в популяции людей, ВРТ оказывает влияние на продолжительность жизни.

При использовании диеты с высоким содержанием жиров, характерной для Западного образа жизни, продолжительность жизни ВРТ мышей сократилась примерно на 25% по сравнению с контрольными мышами. Использование вспомогательных репродуктивных технологий в опытах на мышах также обеспечивает уникальное понимание механизмов, лежащих в основе ВРТ-индуцированной СС дисфункции.

У людей довольно трудно точно исключить возможность того, что родительские факторы (т.е. возраст родителей, требующий применения АРТ, передача с помощью ВРТ ассоциированные с бесплодием сосудистые дисфункции  потомству) способствуют повреждению сердечно-сосудистого фенотипа в популяции ВРТ. Обнаружение того, что у нормальных мышей ВРТ индуцирует преждевременное старение сосудов и артериальную гипертензию, в значительной степени подтверждает утверждение о том, что само по себе ВРТ является важным фактором в программировании наследственной СС дисфункции. Но это не исключает возможность того, что другие механизмы также могут сыграть определенную роль, в частности, в популяции людей. Исследования на мышах также показали, что гормональная стимуляция овуляции у матери не является важной детерминантой ВРТ-индуцированной сосудистой дисфункции.

Роль эпигенетических механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой дисфункции

Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эпигенетические механизмы играют важную роль в фетальном программировании фенотипических изменений, которые могут определять риск развития заболеваний у взрослых. Термин "эпигенетический"
относится к изменениям экспрессии генов, которые не связаны с изменениями последовательности ДНК, но влияют на метилирование цитозиновых остатков, структуру хроматина или ацетилирование гистонов, что приводит к изменению доступности ДНК для транскрипции.  

Во время гаметогенеза, оплодотворения и раннего развития эмбрионов, эпигеном претерпевает ряд изменений. Предполагается, что эти этапы особенно уязвимы для эпигенетических нарушений регуляции. В соответствии с этим предположением, метилирование гена инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF2) изменяется у потомства родителей, подвергнутых голоданию. И частота редких расстройств импринтинга с эпигенетической дисрегуляцией выше ожидаемого у детей ВРТ.
Это говорит о том, что эпигенетические механизмы могут лежать в основе ВРТ-индуцированной СС дисфункции. Исследования с использованием ВРТ мышей обеспечивают прямую поддержку этой гипотезы.

Эпигенетические изменения сохраняются при делении клеток на протяжении всей жизни индивидуума, а иногда могут передаваться следующему поколению. В соответствии с этой концепцией, сосудистые дисфункции в потомстве самцов ВРТ мышей, спаренных с нормальными самками, сопоставимы с таковыми у отцов, и связаны с аналогичными изменениями метилирования генов в сосудистой сети.

Более конкретно, у ВРТ-мышей в аорте происходит изменение метилирования промотора гена, кодирующего эндотелиальный синтез оксида азота (eNOS). Это дисметилирование имеет важные последствия, поскольку связано со снижением экспрессии eNOS, снижением экспрессии мРНК eNOS, и более низкой концентрацией оксида азота в плазме ВРТ мышей, чем в контрольной группе.

Следует отметить, что у ВРТ мышей не происходит изменение метилирования эндотелина-1 и АПФ (Ангиотензинпревращающий фермент) гена, указывая на то, что ВРТ не индуцируют глобальные изменения метилирования генов ДНК, участвующих в сосудистой регуляции.

Было показано, что ингибиторы гистоновой дезацетилазы обращают вспять эпигенетические и фенотипические изменения, вызванные патологическими событиями в течение ранней жизни и способны предотвращать передачу этих изменений  потомству. В соответствии с этими наблюдениями, введение бутирата самцам ВРТ-мышей нормализует метилирование и экспрессию гена  eNOS в сосудистой ткани вместе с сосудистой реакцией на ацетилхолин, и предотвращает передачу этих изменений потомству.

В совокупности, эти данные показывают, что ВРТ изменяет у мышей сердечно-сосудистый фенотип эпигенетическим механизмом, который влияет на всю цепочку событий, начиная с измененного eNOS-метилирования в сосудистой сети, эндотелиальной дисфункцией и преждевременным сосудистым старением, заканчивая артериальной гипертензией и, возможно, преждевременной смертностью.

Исследования на мышах также обеспечивают механистическую информацию, которая может быть важна для ВРТ у людей. Период культивирования может иметь определяющее значение для ВРТ-индуцированных эпигенетических и СС изменений. У мышей эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия сопоставимы при имплантации двухклеточных эмбрионов и бластоцист, что позволяет предположить, что время, необходимое для получения двухклеточных эмбрионов, достаточно для возникновения этих изменений.

В соответствии с этим наблюдением, измененные образцы метилирования и экспрессии генов обнаруживаются  уже в двухклеточных эмбрионах. У людей эмбрионы, как правило, имплантируются на стадии бластоцисты. Результаты исследований на мышах показывают, что у людей сокращение временной задержки между оплодотворением и имплантацией вряд ли предотвратит сосудистую дисфункцию, вызванную ВРТ.

Причины

Современные культуральные среды, используемые для ВРТ, являются субоптимальными, что проявляется более низкой частотой наступления беременности, жизнеспособностью и ростом культивируемых эмбрионов в сравнении с эмбрионами in vivo. В культуральных средах возможен недостаток или иная концентрация ключевых метаболитов и / или факторов роста, присутствующих в жидкости Фаллопиевых труб, и нет возможности воспроизводить динамические изменения этой жидкости, встречающейся естественным образом на протяжении женского репродуктивного тракта. В соответствии с этой концепцией, субоптимальные условия культивирования in vitro компрометируют способность эмбриона сохранить генетический импринтинг.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что субоптимальные условия культивирования способствуют сердечно-сосудистой дисфункции, вызванной ВРТ.

Информация из исследований на людях

В то время как механистические исследования трудно выполнять на молодых, здоровых детях, эти исследования, тем не менее, предоставляют некоторую информацию об основных потенциальных механизмах.

Сосудистая дисфункция не зависит от метода, используемого для ВРТ, потому что она подобна у детей, родившихся после оплодотворения in vitro и интрацитоплазматической инъекции спермы, и у детей, родившихся после переноса замороженных зигот, или переноса свежих эмбрионов.

ВРТ-индуцированная СС дисфункция, также не зависит от наличия низкого веса при рождении или недоношенности, поскольку это происходит и у детей, родившихся своевременно с нормальным весом при рождении. Факторы, связанные с родителями, такие как увеличение распространенности кардиометаболических болезней у бесплодных родителей, материнского возраста или гормональная стимуляция овуляции, по-видимому, не играют роли. Бесплодие у родителей не ассоциируется с сосудистой дисфункцией, которая могла бы передаваться потомству с помощью ВРТ.

Наконец, некоторые, но не все исследователи предположили, что родительский психологический стресс во время беременности изменяет сердечно-сосудистый фенотип у потомства.
Насколько нам известно, этот потенциальный механизм не исследовался в ВРТ. В совокупности эти наблюдения предполагают, что факторы, связанные с родителями, не играют важной роли, и что сосудистая дисфункция у потомства ВРТ связана с процедурой как таковой. Интересно отметить, что нарушение функции эндотелия нашли не только у ВРТ детей, но и у потомства матерей, страдающих от преэклампсии. Предполагается, что патологические события, возникающие во время эмбриональной и поздней плодовой жизни, имеют сходные долгосрочные последствия на кровообращение.

Как избежать ВТР-индуцированных СС дисфункций

Как избежать ВТР-индуцированных СС дисфункций в будущем, как предотвратить долгосрочные последствия этой проблемы у тех, кто уже родился?

Продолжение на сайте

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded